Peptid preparatlari odatda 40 dan kam aminokislota qoldiqlari bo'lgan amid bog'lanishlaridan tashkil topgan polimerlar sifatida aniqlanadi.Yon ta'sir qilish xavfi past bo'lgan peptidli dorilarning yuqori retseptorlari faolligi va selektivligi tufayli farmatsevtika sanoati peptidlariga katta qiziqish uyg'otdi.Bu davrda, shuningdek, asosan metabolik kasalliklar sanoatida to'plangan ko'plab yulduz dorilar mavjud edi, masalan, GLP-1 analogi somalutid, oshqozon inhibitör peptid (GIP) glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) tesiparatid va boshqa ikki tomonlama. - retseptorlari agonistlari.Bundan tashqari, PDC va RDC dori vositalarining ko'tarilishi bilan.Hozirgi vaqtda polipeptid preparatlarini tayyorlash usullari asosan kimyoviy sintez va biologik fermentatsiyani o'z ichiga oladi.Biofermentatsiya asosan uzun peptidlarni ishlab chiqarish uchun ishlatiladi.Afzalliklar ishlab chiqarish xarajatlarining pastligi, ammo peptidlar ketma-ketligiga g'ayritabiiy aminokislotalarni kiritishning mumkin emasligi va peptid zanjirida turli bezaklarni amalga oshirishning mumkin emasligi.Shuning uchun uning qo'llanilishi ham juda cheklangan.Kimyoviy sintez usullariga qattiq fazali sintez va suyuq faza sintezi kiradi.Qattiq fazali sintez suyuq fazali sintezdan sezilarli afzalliklarga ega: to'liq ulanishni ta'minlash uchun reaktsiya uchun ortiqcha material ishlatilishi mumkin.Ortiqcha aminokislotalar, siqilish agentlari va qo'shimcha mahsulotlar oddiy tozalash operatsiyalari bilan olib tashlanishi mumkin, murakkab keyingi ishlov berish va tozalash operatsiyalaridan qochish va ish samaradorligini oshirish, shuning uchun qattiq fazali sintez usuli eng keng tarqalgan bo'lib qo'llanilgan."Peptidlarni sintez qilish uchun kimyoviy sintez xom ashyosi boshlang'ich materiallar, reagentlar va erituvchilarni o'z ichiga oladi."Ularning sifati, ayniqsa boshlang'ich materialning sifati API sifatiga boshqacha ta'sir ko'rsatishi mumkin.Boshlang'ich material asosan peptid zanjiri o'zgartirilgan yog 'kislotalari, polietilen glikol va boshqalar uchun kafolatlangan aminokislota hosilalarini nazarda tutadi. Muhim strukturaviy fragmentlar sifatida ular API tarkibidagi materiallar sifatida tasniflanadi, bu API sifati bilan bevosita bog'liq.Shuning uchun biz boshlang'ich materialni nazorat qilishga e'tibor qaratishimiz kerak.
I. Dastlabki material tanlashni ratsionalizatsiya qilish
ICHQ11 aniq taklif qiladi, agar bozorda sotiladigan kimyoviy mahsulot dastlabki xom ashyo sifatida ishlatilsa, arizachi odatda uning asosliligini muhokama qilishi shart emas.Bozorda sotiladigan kimyoviy mahsulotlar, odatda, nafaqat dori vositalari uchun boshlang'ich material sifatida, balki farmatsevtika bo'lmagan bozorlarda ham sotilishi mumkin.Tayyorlangan va sintez qilingan aralashmalar bozorda sotiladigan kimyoviy mahsulotlarga tegishli emas.Bozorda sotiladigan kimyoviy moddalarning ICHQ11 ta'rifiga javob beradigan aminokislotalarni himoya qilish uchun dorivor bo'lmagan bozor mavjud bo'lmasa-da, ular ixcham, kimyoviy jihatdan ajralib turadigan va tizimli ravishda aniq, ajratish va tozalash oson va umumiy analitik usullar bilan aniqlanishi va sinovdan o'tkazilishi mumkin. .Ular barqaror kimyoviy xususiyatlarga ega va ularni saqlash, tashish va sintez qilish oson
II.Boshlang'ich materialdagi tegishli moddalarni nazorat qilish
Yuqorida aytib o'tilgan himoya aminokislotalar API tuzilishiga muhim tarkibiy qism sifatida kiritilgan bo'lib, bu API sifati bilan bevosita bog'liq.Shuning uchun biz boshlang'ich materialdagi nopoklik tarkibini qat'iy nazorat qilishimiz, belgilangan jarayonda ushbu aralashmalarning o'zgarishi va olib tashlanishini tushunishimiz va nihoyat ular va APIdagi aralashmalar o'rtasidagi munosabatni aniqlab olishimiz kerak.
Polipeptidli dori boshlang'ich materiallari haqida tushuncha
Uchinchidan, dastlabki materialdagi hal qiluvchi qoldiqlari
Umuman olganda, peptidlarning qattiq fazali hosil bo'lishining o'ziga xosligini hisobga olgan holda, aminokislotalarni birlashtirish va himoyadan ajratishning har bir bosqichini tugatgandan so'ng, peptid qatronini tozalash uchun katta miqdorda erituvchi ishlatiladi.Peptid qatronini parchalash natijasida olingan xom peptidlar ham HPLC tomonidan tayyorlanadi va muzlatiladi.Shunday qilib, himoya aminokislotalariga biriktirilgan oz miqdordagi hal qiluvchi yakuniy APIga yetkazilishi xavfi kam.Shu bilan birga, asetat, butil asetat va spirtli erituvchilarning qoldiqlariga alohida e'tibor berilishi kerak, chunki bu erituvchilar aminokislotalarning faol birikmasi paytida faol aminokislotalar yoki peptid zanjirlari bilan yon ta'sirga olib kelishi mumkin.Masalan, aminokislotalarning birikishi paytida qoldiq sirka kislotasi peptid zanjiridagi ochiq aminokislota bilan reaksiyaga kirishadi, natijada peptid zanjirining yopilgan uchi bo‘ladi;Aminokislota faolligida qoldiq spirt erituvchi faol karboksil guruhi bilan reaksiyaga kirishishi mumkin, bu esa faol aminokislota passivlanishiga olib keladi, aminokislota ekvivalentini kamaytiradi va natijada aminokislotalarning to'liq bo'lmagan birikmasiga va peptid aralashmalarining etishmasligiga olib keladi.Kompaniya COAdagi butil asetat, spirt, metanol va sirka kislotasini nazorat qiladi, misol sifatida Zheng Yuan Biochemical kompaniyasidan aminokislota oladi.Butil asetat uchun standart ≤0,5% butil asetat edi, bu aslida 0,10% ekanligi aniqlandi.ICHQ3C ga ko'ra, uch turdagi erituvchilar uchun butil asetat ICHQ3C talablariga muvofiq 0,5% yoki undan kamroq standartni belgilang, ammo butil asetat amino asetilatsiyasi xavfga olib kelishi mumkinligini hisobga olib, tadqiqotni standartlashtirish uchun butil asetat bilan ham shug'ullanadi. , ko'proq mos standartlarni aniqlash.
Yuborilgan vaqt: 29-avgust 2023-yil